蛋白质工程的游戏规则，正在被两个参数改写。美国杜克大学医学院研究团队开发出一款名为Raygun的人工智能工具，可像翻译器一样从海量数据中提炼规律，在保持蛋白质结构与功能的前提下，对其尺寸和性质进行大规模改造。这项成果于7月29日刊发于《自然》杂志，被学界评价为给生命科学装上了简易开关。
与从零设计全新蛋白质的路径不同，Raygun基于已训练完成的蛋白质语言模型开展工作。这类模型通过分析数百万条天然蛋白质序列，掌握了氨基酸排列与蛋白质结构、功能之间的潜在规律。研究团队发现，这些规律可以被转化为标准化的数学表征，使不同长度的蛋白质能够在同一维度下进行比较和运算，从而为定向改造提供基础。这意味着，过去需要数年摸索的定向进化任务，可能被压缩到几天完成。
Raygun的创新在于一套精巧的数学转化。大多数蛋白质语言模型将蛋白质表示为不同长度的氨基酸序列，这种体系使得在不同尺寸下保持蛋白质整体结构和功能变得困难。而基于ESM-2的Raygun采用了更数学化的方法：不再将每种蛋白质表示为高维空间中长度可变的序列，而是将其编码为固定维度下的概率分布。具体来说，Raygun把蛋白质的嵌入向量分成50个连续片段，每个片段的平均向量近似服从多元正态分布。
通过这种转化，无论一个蛋白质的氨基酸序列有多长，都能被压缩到一个固定的64000维空间中。随后，研究人员只需要调整两个参数：噪声控制替换率，目标长度控制插入和删除，就能在不破坏蛋白质结构完整性和功能位点的前提下，快速生成各种不同尺寸的新蛋白质。这种参数化调控的设计，让蛋白质改造从依赖经验的试错，转变为可精确控制的工程操作。
在实际操作中，研究团队用Raygun对四种不同大小的蛋白质进行了缩小测试，从由147个氨基酸组成的血红蛋白，到由2549个氨基酸构成的mTOR不等。结果显示，Raygun在不损害这些蛋白质原始结构和功能的前提下，将它们的氨基酸数量减少了15%到20%，部分甚至超过50%。这种大规模改造能力，是以往蛋白质工程工具难以企及的。
Raygun最直观的成果体现在荧光蛋白的小型化上。研究团队生成了红色荧光蛋白mCherry和绿色荧光蛋白eGFP的微型版本，这两种荧光蛋白常通过与其他蛋白融合来标记目标，但它们的尺寸偏大，与其他蛋白融合时可能会干扰其功能。Raygun将这两种荧光蛋白的氨基酸数量减少了10%到16%，最小的eGFP版本仅199个氨基酸，最小的mCherry仅206个氨基酸，已比荧光蛋白数据库中记录的几乎所有荧光蛋白都要小，同时仍保持了特有的结构形状和发光能力。
更值得注意的是，研究团队并未刻意保留荧光蛋白的关键结构发色团序列，而Raygun完全自学成才，自主保留了这些关键结构，甚至设计了非经典的发色团序列。这表明Raygun有能力探索超越常规的设计空间，找到自然进化未曾触及的优化路径。随后，团队挑战了更有难度的目标TurboID，一种已被广泛用于蛋白质组学研究的合成生物素蛋白质。使用Raygun生成的大量变体中，最引人注目的TurboID-11只有165个氨基酸，几乎只有原版的一半，为构建更小、更灵活的分子工具提供了新可能。
在功能增强方向上，Raygun同样表现亮眼。研究团队测试了表皮生长因子EGF的改造，Raygun生成的一系列变体中，部分设计相比原始EGF表现出更强的结合能力。EGF既是促进伤口愈合的重要因子，也是癌症研究中备受关注的细胞生长信号调控靶点。这一结果说明，Raygun探索的不只是更像天然蛋白的序列，而是在保持蛋白合理性的同时，寻找自然进化尚未探索到的优化方向。
Raygun的问世，为蛋白质工程提供了全新的研究模式。传统蛋白质工程依赖假设、突变设计、筛选、按需调整的人工进化流程，周期长、成本高、成功率不稳定。而Raygun选择修改现有蛋白质，采用与自然进化相同的步骤：添加或删除单个蛋白亚基，或将一个蛋白亚基替换为另一个。这种先设计稳定性再进化功能的工作流，对蛋白质科学具有广泛意义。
从产业应用看，Raygun的潜力集中在多个高价值方向。在基因疗法领域，更小尺寸的蛋白质工具更容易通过病毒载体递送，有望提升基因治疗的效率；在生物技术领域，优化的荧光蛋白和标记酶能提升科研工具的灵敏度；在酶工业领域，改造后的酶可能具备更强的稳定性或催化效率，直接服务于工业生产。研究团队表示，未来随着蛋白质语言模型和实验验证体系进一步结合，Raygun有望帮助科学家发现新的蛋白，并参与设计更加适合医学、工业和生物技术应用的定制化分子工具。
当然，目前相关研究仍处于基础验证阶段，Raygun是否适用于所有类型的蛋白质尚需更多实验支撑，后续转化应用也还有很长的路。但正如《自然》同期评论所指出的，Raygun的价值不在于它造出了自然界没有的蛋白，而在于它把蛋白质工程推向了一个参数化调控的新阶段，两个参数就能操控尺度与功能，这对基因治疗、酶工业乃至癌症靶向都是强心剂。
Raygun背后的方法学意义，值得单独展开。传统蛋白质语言模型把蛋白质视为不同长度的氨基酸序列，本质上是把蛋白质当作一段文本处理。但这种序列视角存在天然局限：蛋白质的结构和功能取决于三维折叠，而序列长度差异让不同蛋白质难以在同一坐标系中比较。Raygun的突破口，是把这个序列视角升级为概率分布视角，把蛋白质的嵌入向量分段后建模为固定维度的多元正态分布，让长度不再是障碍。
这一转换的学术价值，在于它打通了蛋白质工程与数学工具之间的桥梁。一旦蛋白质被表示为固定维度的分布，就能借用成熟的统计与优化工具进行定向修改，噪声参数和目标长度参数分别控制修改幅度与尺度变化，相当于给蛋白质工程提供了标准化的操作界面。这种可计算化的思路，正是AI驱动蛋白质科学从经验学科走向工程学科的关键一步，也呼应了近两年蛋白质语言模型从预测到设计的范式迁移。
从更广阔的视角看，Raygun与AlphaFold、ESMFold等结构预测模型形成了互补关系。结构预测模型回答蛋白质会折叠成什么形状，Raygun则回答如何修改序列才能获得想要的尺寸与性质，前者是理解工具，后者是改造工具。当理解与改造在同一生态中协同进化，AI在蛋白质科学中的角色将从辅助计算升级为自主设计，这正是AI for Science从论文走向产业的底层逻辑。